吴化文早年随父迁居到安徽孟城，在基督教中学初中毕业。冯玉祥是基督教徒，教会学校毕业的学生到冯部当兵的甚多。吴化文毕业后也和同学一起投奔到冯玉祥部下当兵，后来升为班长、排长、连长。冯玉祥看吴年少英俊，有所造诣，即保送他到北京上“中国陆军大学”。毕业后被冯玉祥提拔为28师参谋长。
该师师长为张自忠。因种种原因，冯玉祥决定撤消张自忠的师长职务。吴化文带头联络三个旅长上书规劝冯改变决定，冯见书大怒，要捉拿吴化文。吴闻讯而逃，投奔韩复榘、韩当时是山东省政府主席，国民党第三路军总指挥。
吴化文被迫投奔韩后，韩征求吴的意见：是愿意当中将参谋，还是愿意当上校团长，吴表示愿意当上校团长。于是，韩便任命吴为手枪旅第二团团长。1934年韩擢升吴为手枪旅旅长，兼济南警备司令。
1939年韩复榘“因抗战不力丢了山东”被蒋介石一气之下枪毙后，山东省政府主席换成沈鸿烈，将吴化文部改为中央新编第四师，并兼暂一师师长。吴化文部便成了蒋介石在山东的嫡系部队。
1941年秋，第51军军长牟中珩任山东省主席兼保安司令。牟与吴素来不和，乃极力排斥吴部。
吴化文的新四师虽为中央建制的部队，但其粮饷装备供给，均由山东以协饷的名义解决，中央分文不予；暂一师纯属山东地方部队，一切供给皆应由省政府负担。牟中珩出任主席后，其省政府发布的第一道命令，即是断绝对吴部的一切供给，拥有4万多官兵的新四师和暂一师遂在经济上陷入了绝境。
恰在此时，日华北派遣军总司令官畑俊六大将调集第17、32师团和独立第10混成旅团全部兵力，以及第21、34师团和独立第6旅团各一部，共计5万余众，对沂蒙山区发起了“铁壁合围”式的大“扫荡”。
大战在即，吴化文全师弹药储存量不足一个基数，难以应付大的战事。吴化文带着师部军械处长方桂五面见牟中珩。患有严重口吃症的牟氏，“咿咿啊啊”地叫了一大堆苦楚之后，方提笔批了一个条子：“着发新四师七九步枪子弹五百发。”吴化文接过一看，乃面色涨红、双手发抖，激动地说：“我有四万多部队，这五百发子分给谁？！”而牟中珩却阴阳怪气地说：“缺粮少弹，你养那么多部队干什么？你可以裁兵嘛！”
战役打响后，牟中珩率其省政府四处躲藏，使吴化文难觅其踪，更无法要求补充弹药。一日，久未叫通的省政府电台突然发来一电：牟中珩在大崮顶以北璞邱一带陷入日军重围，令吴派兵前去解救。吴化文遂亲率两个营前往，拼死激战一日，始将牟中珩救出。牟氏大概受此感动，遂将省政府储藏弹药的一处秘密地点告知吴。但当吴带人前去取时，弹药早已被日军取走。自此，吴化文对牟中珩的为人及蒋介石的用人之道刻骨仇恨！
粮弹两缺的吴部与日军激战两旬，伤亡惨重。吴部被压缩在鲁山区方圆不足500公里的狭小地带，被两万多日军团团包围，遂率残部突围。是役，吴部伤亡5000余众，元气大伤。
素称精明的吴化文，恼怒异常，从此便拒绝执行省政府的命令。不料，此举正中牟氏下怀，他以此借口，指挥第51军对吴大张挞伐，吴部因粮弹奇缺，节节退缩，防区日渐缩小。是年，天遇大旱，粮食歉收，粮荒严重地威胁着吴部的生存，官兵将防区及其周围的树皮扒光、草根挖尽，甚至吃尽了观音土、锅膛土，仍难填枵腹！营养不良引起的夜盲症、肝腹水等疾病在全军蔓延，非战斗减员日渐增多。而其第51军供给充裕，库存粮食霉烂发芽。当时，曾流传着一句顺口溜，云：“东北军窗台上生谷苗，西北军肚子里长青草。”为给官兵糊口，吴化文低声下气，四处告帮，而四处碰壁，艰难竭蹶之中，其民族气节在经受着严峻考验！
到了1942年12月，吴化文致电国民党重庆军政部，请示能否投靠日寇？得到的答复是：只要不投八路军，能保存实力，怎样做都行。于是，吴化文又于1943年1月18日投靠了汪精卫。
吴化文被汪精卫改编为第三方面军，委任吴为总司令。
1945年日本投降后，蒋介石又委任吴化文为第五路军总指挥。
